陕西省药械化企业申报业务常见问题

1. 药品注册类

1. 药品上市后变更管理常见问题

问题1：已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》规定，某些中等变更提供1～3批检验报告，请问具体应该提供几批？

答：由于变更的复杂性等原因，指导原则对样品检验的批次仅确定了一个范围；持有人应根据产品的特点及变更复杂程度等情况进行综合确定。若产品属于高风险或变更情形较复杂，则至少需进行3批工艺验证，相应地需提供验证3批样品的检验报告。若持有人经过充分评估，减少检验报告批次数量，应同时提供理由充足的评估报告。

问题2：化学药品中等变更的稳定性研究需提供几批样品的研究资料？

答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》对中等变更后样品稳定性研究批次有较明确要求，多数变更情形要求1批，变更原料药供应商则需3批，变更制剂生产场地的第二种情况则需1～3批。可根据产品生产质量特性进行确定，但应不低于指导原则要求。若持有人经过充分评估，减少研究批次数量，应同时提供理由充足的评估报告。指导原则对变更前样品稳定性研究批次未明确要求，企业可根据研究情况酌情提供。

问题3：中等变更一般需提供不少于3个月的稳定性数据，无菌、微生物限度等指标不是每个时间点都进行考察，是否可以仅提供0月数据，不提供3个月的数据？

答：无菌、微生物限度等指标可以选择有代表性的时间点进行考察，应提供稳定性考察方案，明确无菌、微生物限度等指标的考察时间点，并承诺稳定性考察按照方案继续进行，直至确定的有效期，并在年报中报告。

问题4：中等变更情形开展研究验证工作时，溶出曲线对比需要几条？变更后需检测几批样品？

答：溶出曲线的对比一般指四条溶出曲线，且应包括质量标准中规定的溶出度检查介质。若产品不属于BCS1类药物，通常建议在多种介质中测定溶出曲线；若产品属于BCS1类药物，可仅进行标准介质中溶出曲线对比。

溶出度研究应对至少三批样品进行检测。

问题5：化学药品固体制剂生产过程中的干燥方式由烘箱干燥变为流化床干燥，属于哪类变更？

答：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，制剂生产过程或生产工艺发生根本性变化的，如口服固体制剂由湿法制粒改变为干法制剂或相反变更，生产过程干燥方法从烘箱干燥变为流化床干燥或相反变更等，属重大变更。

问题6：变更制剂原料药供应商申请事项，需提供新产地原料药的哪些证明性文件？

答：需提供新产地原料药效期内的批准证明性文件（如注册批件、再注册批准通知书、与制剂共同审评审批结果截图等）、生产证明性文件（营业执照、药品生产许可证）、质量保证协议、购进凭证（如发票等）及出入厂检验报告等。

问题7：变更制剂原料药供应商申请事项，若制剂有多个规格，是否对每个规格均进行研究？

答：参照ICH　Q12相关要求，同品种多规格产品，若处方等比，可选择有代表性的规格进行研究，并提供选择的依据；若原辅料比例不一致，应对每个规格进行研究，或者进行充分的分析与风险评估，基于评估结果，选择有代表性的规格进行研究。

问题8：变更制剂原料药供应商申请事项，若制剂有多种内包材，是否对每种内包材产品均进行研究？

答：同品种多包材产品，应对每种包材进行研究。若仅对一种包材的产品进行研究，则应提供充分的分析与风险评估资料，证明所研究包材具有代表性；若无法提供评估资料，则应在备案表中备案的内容明确包材种类，表明本次变更原料药供应商仅涉及该种包材产品。

问题9：化学药品制剂增加原料药供应商是否需要省药检所报告？

答：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，对采用变更后原料药连续生产的三批制剂进行检验，应符合质量标准的规定。未明确要求需省所抽样或企业送样，可以提供企业自检报告。

问题10：某化学药品有多种内包材，或者多个规格；延长有效期，是否每种内包材、每个规格均进行研究？

答：同品种多内包材产品，需每种内包材均进行研究；若仅提供了一种内包材产品的数据，则表明仅延长该种内包材产品的有效期，应在备案表中备案的内容明确内包材种类。同品种多规格产品，可以每个规格均进行研究，也可以参考稳定性研究指导原则进行多规格的稳定性研究设计。

问题11：变更原料药的包装装量、包装材料和容器的尺寸和／或形状的变更，对变更研究工作和稳定性的要求如何？铝听窄口变为广口、PE袋尺寸大了一号等情况对稳定性考察是否有要求？

答：参照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》变更原料药的包装装量及包装材料和容器的尺寸和／或形状的变更，进行评估、研究和验证。若上述变更是因为原料药存在稳定性问题而进行的，应按照重大变更进行申报。

问题12：某化学药品的注册批件中有附条件审批的内容，要求对质量标准进行完善（如要求对基因毒性杂质进行研究控制）。企业进行了相关研究，可否按照变更注册标准中新增检验项目进行备案？　

答：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，注册标准的中等变更包括新增检验项目，但该变更不包括因安全性或质量可控性原因导致的增加检验项目。若注册批件中要求对质量标准进行完善，申请人应在充分研究后向国家药审中心提交补充申请。

问题13：企业根据国家局有关要求收集的不良反应，申报“补充完善国内生产药品说明书安全性信息”　是否可以报省局备案？

答：不可以。根据《已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则》，修订不良反应，如增加或删减不良反应信息，修订已知不良反应的发生频率等按重大变更B类管理，应向国家药品监督管理局药品审评中心提出补充申请。

问题14：申报某变更事项的同时存在其他关联变更，应如何处理？

答：应在充分评估验证的基础上，明确变更分类，研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行，同时建议关注多项关联变更对药品安全性、有效性和质量可控性产生的叠加影响。若关联变更为中等变更，可分别单独向省局申请备案，也可关联申报，并在备案申请表中的申请事项分类（第5项）将关联变更的事项同时勾选，一并提供相关研究资料。

问题15：某制剂长期未生产，无变更前产品，无法对变更前后原料药／制剂进行质量和稳定性对比，如何进行备案？

答：此种情况在实际中确实存在。指导原则中规定进行质量和稳定性对比的主要目的是为了评价变更前后产品的质量和稳定性是否具有一致性。一般应对变更前后原料药和制剂进行对比研究；若因各种原因无变更前产品，也可采用变更前产品的历史数据与变更后产品进行对比研究，但要求数据完整准确，且与变更后产品有可比性；若无变更前数据或数据不符合要求，首选采用参比制剂或原研品进行对比研究；若无参比制剂或原研品，也可与市售主流产品进行对比研究，但需提供充足的理由和依据；若无法开展对比研究，则应参考对新产品的要求进行研究申报。

问题16：省局备案类变更，在国家局网站查询到已被公示是否可以立即实施？

答：根据国家局和省局有关药品上市后变更管理的有关规定，持有人按照备案资料要求提交资料进行备案，提交备案资料后即完成备案。对于备案类变更，持有人自备案完成后即可实施。

药品监管部门发现持有人已实施的备案或报告类变更的研究和验证结果不足以证明该变更科学、合理、风险可控，或者变更管理类别分类不当的，应当要求持有人改正并按照改正后的管理类别重新提出申请，同时对已生产上市的药品开展风险评估，采取相应风险控制措施。

问题17：省局备案类变更，在国家局网站查询到已公示是否可以立即实施？

答：依照《药品上市后变更管理办法（试行）》政策解读第二十六条和第二十八条：　备案不是行政许可，持有人按照备案资料要求提交资料进行备案，提交备案资料后即完成备案，相关变更就可以实施。备案完成后，备案变更的有关信息将在5日内在国家药监局官方网站公示。持有人可以自行查询公示内容，涉及药品批准证明文件及其附件载明的信息变更的，公示内容与药品批准证明文件配合使用。

问题18：药品说明书、标签变更属于重大变更事项的持有人如何申请？

答：按国家相关法律法规和药品变更技术指导原则规定，属于说明书、标签重大变更事项的，药品上市许可持有人须在实施变更前，向国家药审中心提出补充申请，说明变更事项及依据，在获得批准后方可进行相应变更。

问题19：属于药品说明书、标签中等变更事项有哪些情形？

答：依照《已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则》，按照国家药品监督管理局公告或批准信息变更说明书安全性信息，属于中等变更。

中等变更主要包括以下情形：

1．　按国家药品监督管理局公告要求统一修订说明书。（包括使用“一致性评价”标识）。

2．　参照国家药品监督管理局已批准上市的创新药、改良型新药或列入《化学仿制药参比制剂目录》并已在我国上市的参比制剂的最新版说明书，对化学药品仿制药或生物类似药说明书中安全性信息进行的变更。安全性信息的变更包括：

（1）修订不良反应。

（2）修订禁忌或警告。

（3）修订注意事项、药物相互作用、药物过量、药理毒理等内容。

（4）修订药品使用说明，包括用药准备、配药方法等，以优化药品的安全使用。

3．　根据已批准的药品说明书修改包装标签。

问题20：申请批准或备案类的药品上市后变更，如涉及药品说明书或标签修订的，如何申请？

答：申请批准或备案类的药品上市后变更，如涉及药品说明书或标签修订的，其说明书、标签应一并申请，修订日期以变更批准日期或变更备案日期为准，说明书和标签无需另行再向省药监局备案。

问题21：报告类的药品上市后变更，如涉及药品说明书或标签修订的，持有人如何处理？

答：按国家相关法律法规和药品变更技术指导原则规定，持有人应建立药品上市后变更控制体系，报告类的药品上市后变更，如涉及药品说明书或标签修订的，应按照体系要求对药品说明书和标签进行修订，修订日期以企业内部质量管理记录载明的日期为准，无需向省药监局提交备案申请，相关变更纳入年度报告。

问题22：某药品申报了药品上市许可持有人变更并已获批，现准备对该品种的说明书和标签中上市许可持有人信息进行修订，是否需要备案？

答：不需要。《已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则》规定，根据国家药品监督管理局批准文件所做的变更，如更改药品名称或商品名称等，属于药品说明书微小变更的情形。故持有人变更获得批准后，可根据内部变更程序相应修订说明书和标签中上市许可持有人信息，无需向省药监局提交备案申请，说明书修订日期以变更批准日期为准，相关变更纳入年度报告。

问题23：某产品变更有效期进行备案后，是否还需要进行修订说明书、包装标签的备案？

答：不需要。根据化药、中药和生物制品上市后变更的申报资料要求，需同时提供修订后的说明书和包装标签样稿及修订说明，建议在备案表中备案的内容（第20项）参考下列表述：本品有效期由xx月延长至xx月，说明书和包装标签按规定同步修订，无需重复备案。

问题24：企业申请生产场地变更，是否需要进行修订说明书、包装标签的备案？已经完成备案，未同时写明变更后说明书、标签的，如何处理？

答：备案类变更申报资料中涉及修订后说明书和标签变更的，若已提交变更后文件及修订说明，无需重复备案。建议在备案表中备案的内容（第20项）项下说明说明书和包装标签按规定同步修订。原备案时未注明的，可按微小变更管理。

问题25：药品在同一个生产地址内由一个生产车间变更至另一车间，是否需要申报注册事项变更？

答：需要。根据国家药监局2021年1月份发布施行的《药品上市后变更管理办法（试行）》等的规定，药品生产场地变更指生产地址的改变或新增，或同一生产地址内的生产场地的新建、改建、扩建。目前药品生产工艺信息表中药品生产场地已经具体到车间和生产线，故药品生产场地由一个生产车间变更（含增加）至另一车间，在同一车间内变更（含增加）生产线，车间（或生产线）的改建、扩建，均属于变更药品生产场地的注册事项，需要进行相应的研究并申报。

问题26：微小变更及备案类的变更如何与再注册时的信息对接更新？

答：申报再注册时，已完成相关变更申请的，提交年度报告或相关变更批准文件；申报再注册时同时发生相关变更的，持有人应按要求进行变更研究，对研究结果进行充分分析，全面评估、验证变更事项对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，按相关规定通过补充申请、备案或者年度报告实施各项变更。

问题27：化药制剂生产工艺中次级包装工艺（装盒，装说明书，装箱和中包膜等）的非关键工艺参数变更是否需要备案？

答：化药制剂生产工艺中次级包装工艺（功能性包装除外，如高阻隔性外袋等）的非关键工艺参数变更，一般只影响制剂次级包装的外观，对产品的质量没有影响，不需要备案，按照GMP变更管理要求控制。

问题28：针对化药制剂中等变更，按照已上市药学变更指导原则要求进行商业批规模的验证，其研究样品符合GMP放行标准，在完成备案后是否可以上市销售？

答：《药品上市后变更管理办法（试行）》政策解读中明确“二十五、备案的法律意义是什么？根据我国法律规定和国务院规定，备案不属于行政许可，不存在许可类备案，《办法》规定的备案均为告知性备案，由持有人对备案事项负主体责任。”因此，质量标准、生产工艺与注册证书一致的商业规模批次药品，其生产过程符合药品生产质量管理规范的，在完成备案后，符合产品放行要求的，可以上市销售；药品上市许可持有人应当对上述批次药品加强生产销售管理和风险管理。

问题29：化药制剂次级包装批量变更是否需要按照药学变更技术指导原则的批量变更事项进行注册变更申报？

答：不需要备案，按照GMP变更管理要求控制。

问题30：根据企业内部需要，对化药制剂内控标准进行更新，此类变更是否需要化药制剂上市许可持有人申报药品上市后变更？

答：持有人应开展研究验证，评估内控标准的改变是否影响产品的质量控制水平。根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，若制订更严格的质控标准（包括原料药内控标准／制剂中间体内控标准或生产过程控制），以更好地控制药品生产和保证药品质量（因制剂生产过程中出现工艺缺陷或稳定性问题而进行的变更除外），按照微小变更在年报中报告；若变更质控标准（包括原料药内控标准／制剂中间体内控标准或生产过程控制）的分析方法，但不降低制剂的质量控制水平，按照中等变更向省局备案。

问题31：变更制剂原料药供应商申请事项（原料药登记为A状态），新的原料药供应商的标准不同于当前标准，按照什么变更类别进行申报？

答：新的原料药供应商的标准变更可能对制剂产生影响，药品上市许可持有人根据原料药标准变更对制剂的影响大小确定变更类别。考虑到关联变更研究工作的基本原则，研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行，同时建议关注多项关联变更对药品安全性、有效性和质量可控性产生的叠加影响。

问题32：某化药注射剂变更辅料的供应商，属于哪种变更？

答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》对于注射剂变更辅料的供应商未明确规定，仅列举了普通口服固体制剂、口服缓释／控释制剂和肠溶制剂、非无菌半固体制剂，并规定其他剂型可参考列举的三种剂型进行管理。持有人应基于对药品的深刻理解，结合辅料的化学结构、纯度以及在制剂中的用途等因素，参考指导原则列举的三种剂型进行综合评估研判，确定变更类别。在充分研究、评估和必要的验证基础上无法确定变更管理类别的，可按要求与省局进行沟通交流。

问题33：药品标签、说明书增加或变更注册商标、电话号码、传真号码、条形码，是否需要备案？

答：不需要。但应符合《药品说明书和标签管理规定》（局令第24号）相关要求。

问题34：产品延长有效期是否需要开展现场检查？或者根据风险评估，固体制剂延长有效期是否需要开展现场检查？

答：延长有效期是否需要开展现场核查，需要依风险进行评估。根据《陕西省药品上市后变更备案管理工作细则》内容，对生物制品、多组分生化药、注射剂等高风险品种、持有人主体变更涉及品种以及通过仿制药一致性评价品种等各类变更，在开展现场检查时，还应当抽取3批样品送省药检院进行检验，其他无菌类产品可选择代表性品种进行抽样检验；对经评估不影响药品质量的，纳入日常监管以及监督抽样计划。

2. 一品一档常见问题

问题1：在化药的一品一档数据库中，原辅包中间体成品检验标准和方法的文件号是否与内容关联？

答：产品中的原辅包相关检验标准和方法内容变更由产品上市许可持有人根据企业质量管理体系中变更管理自行变更，无需申报注册变更。

问题2：微小变更的信息并非录入数据库，如何更新数据信息？

答：后续升级数据库功能关联年报系统，自动抓取微小变更相关信息；如无法更新数据库信息，导致与实际生产信息不一致，请线下手动结合递交年报信息进行核对。

问题3：首次变更备案前，数据库信息，企业可以自行直接修订，如何追踪？

答：修改或变更后后台系统均有留痕。

问题4：是否辅料的登记号没有可以不填或“／”吗？

答：没有辅料登记号需要填写＂／＂，不可不填。

问题5：多个包装规格的说明书和包装标签是否都要上传，如其中一个规格已长时间未生产，是否可以不填？

答：所有包装规格的说明书和包装标签均需上传。

问题6：省局对于双跨产品如何填写，Rx和OTC是填写两份还是一份？目前系统里面只有一个表？

答：双跨产品填写一份，另一份以附件形式上传。

问题7：中药信息补录里：显示要填药品批号？

答：非必填项，没有可不填。

问题8：药信息补录：基本信息第一次获得国家局注册批件受理号，如宫血停颗粒属于部颁标准，无注册受理号，如何填写？

答：没有注册受理号可不填

问题9：质量标准项下的鉴别、检查、含量测定无法完整填写。

答复：内容过多可以以附件形式上传。

问题10：化药，药品标准表，性状和贮藏填完，点暂存显示保存成功，但表里仍显示空白，无内容，反复一样。

答：建议反复刷新或退出重进，目前未发现规律。

问题11：变更记录／备案，指的是所有包括工艺变更和变更包装备案？

答：后续中等变更备案事项均需填写变更记录。

问题12：生产地址：高新区XX所，与营业执照与生产许可证生产地址不相符。如何选？

答：应与生产许可证上写明的生产地址相符。

问题13：主要生产设备，表格中是仅填写关键设备吗，外包装的所有设备是否需要填写？

答：主要生产设备填写关键设备（制造过程和初级包装过程）即可，外包装相关（次级包装）设备无需填写。

问题14：“在制剂制备过程中去除的辅料也应列入处方中”指的是什么，不太明白，是指乙醇？

答：工艺溶剂，如水、乙醇等。

问题15：制剂部分，每个工序都填收率及物料平衡，还是只填成品收率（成品没有规定物料平衡）？

答：所有制造工序与初级包装工序均需填写收率及物料平衡。

问题16：前提工序部分，有些工序只有收率，没有物料平衡，怎么体现？或者改为收率可否？

答：没有可不填，需说明原因。

问题17：非处方药说明书核准日期怎么填写？

答：根据OTC范本公示日期填写即可。

问题18：变更部分：填报历次审批备案内容，是否包含包装备案？

答：后续中等变更备案事项均需填写变更记录。

问题19：首次备案日期为最早的纸质版备案日期？

答：是。

问题20：每个制剂单位用量：片剂为片，颗粒剂为每克还是每袋？

答：以药品规格为准。

问题21：批量：颗粒剂为制成多少克？还是多少袋？

答：颗粒剂为制成xx克。

问题22：关键工艺步骤及关键工艺参数，设备是写现有关键步骤所使用的所有设备还是主要设备？制法项下无参数，是否关键工艺参数可不填写？

答：填写主要设备即可，关键工艺参数需填写。

问题23：产品的标签信息表不知道需要填哪些内容？

答：化药填报上传当前版的产品信息标签，不填具体内容。

问题24：原辅料（中药饮片）来源／生产企业若是两为2家以上提供该如何填写？

答：所涉及生产企业均填写。

问题25：未生产品种，是否需要建立产品档案？

答：未生产的产品按照省局通告要求明年6月底前完成。

问题26：【内控质量标准】、【检验方法】可否只填写文件名称及编号，具体内容比较繁多？

答：内容过多可以以附件形式上传。

2. 化妆品类

1. 化妆品生产常见问题

问题1：：申请化妆品生产许可，应当符合什么条件？

答：根据《化妆品生产经营监督管理办法》第九条，申请化妆品生产许可，应当符合下列条件：

（一）是依法设立的企业；

（二）有与生产的化妆品品种、数量和生产许可项目等相适应的生产场地，且与有毒、有害场所以及其他污染源保持规定的距离；

（三）有与生产的化妆品品种、数量和生产许可项目等相适应的生产设施设备且布局合理，空气净化、水处理等设施设备符合规定要求；

（四）有与生产的化妆品品种、数量和生产许可项目等相适应的技术人员；

（五）有与生产的化妆品品种、数量相适应，能对生产的化妆品进行检验的检验人员和检验设备；

（六）有保证化妆品质量安全的管理制度。

具体要求，参考《化妆品生产质量管理规范检查要点及判定原则》。

问题2：哪些情况需要申请化妆品生产许可证的变更？

答：根据《化妆品生产经营监督管理办法》第十八条，生产许可项目发生变化，可能影响产品质量安全的生产设施设备发生变化，或者在化妆品生产场地原址新建、改建、扩建车间的，化妆品生产企业应当在投入生产前向原发证的药品监督管理部门申请变更，并依照本办法第十条的规定提交与变更有关的资料。原发证的药品监督管理部门应当进行审核，自受理变更申请之日起30个工作日内作出是否准予变更的决定，并在化妆品生产许可证副本上予以记录。需要现场核查的，依照本办法第十二条的规定办理。

问题3：复配原料该如何申报？

答：复配原料（包括植物提取物）应按复配物的形式申报，如“卡松”应分别申报甲基氯异噻唑啉酮、甲基异噻唑林酮、水、氯化镁、硝酸镁的含量。

问题4：必须配合仪器或工具使用的化妆品如何注册备案？

答：除仅辅助涂擦的毛刷、气垫、烫发工具等外，必须配合仪器或者工具使用的化妆品，其产品安全评估过程中应当评估配合仪器或者工具使用条件下的安全性。

原则上，配合使用的仪器或者工具，不应具有化妆品功能，不应参与化妆品的再生产过程，不能改变化妆品与皮肤的作用方式和作用机理。

3. 系统操作类

问题1：需要在网上办理关于药械化企业的业务如何获取账号或者忘记密码如何找回？